Применение протекторов эпителия в гастроэнтерологии
Яков Миркин, Международный Медицинский Центр «УРО-ПРО», г.Краснодар
Прежде всего, давайте рассмотрим определение протекторов эпителия:
Протекторами эпителия называются вещества, которые предохраняют эпителий от контактирующих с ним агрессивных веществ или факторов. Также от протекторов эпителия ожидается репаративный эффект, т.е. способность восстанавливать поврежденный эпителий.
В настоящее время протекторы эпителия применяются или рассматривается возможность их применения в следующих областях медицины:
- Дерматологии
- Урологии
- Офтальмологии
- Стоматологии
- Онкологии
- Гинекологии
- Пульмонологии
- Проктологии
- Гастроэнтерологии
Один из первых протекторов эпителия, “Cystistat” (0,08% раствор гиалуроната натрия) был разработан для защиты и восстановления эпителия мочевого пузыря (уротелия) при воздействии радиации, химиопрепаратов или агрессивных компонентов мочи.
Воздействие радиации при лучевой терапии, химиопрепаратов при химиотерапии, агрессивных компонентов мочи - приводят к возникновению лучевого, химиотерапевтического или интерстициального цистита.
Поскольку идея защиты и восстановления эпителия мочевого пузыря при помощи протекторов эпителия была позднее применена для разработки протекторов эпителия других локализаций, в том числе эзофагопротекторов, представляется логичным остановиться на ней подробнее.
В 2000 году S.Lewis опубликовал монографию под названием: «Все, что Вы хотели бы знать об эпителии мочевого пузыря, но боялись спросить», в которой подробно описал его строение.
Итак, уротелий состоит из трех слоев клеток. Поверхностный слой, выстилающий полость мочевого пузыря и непосредственно соприкасающийся с агрессивными компонентами мочи, представлен т.н. зонтичными клетками, которые соединены между собой т.н. плотными контактами. Поверхность уротелия, обращенная к полости мочевого пузыря, покрыта защитным мукополисахаридным слоем, состоящим из гиалуроновой кислоты, хондротинсульфата, дерматансульфата и гепарансульфата. Поскольку перечисленные вещества относятся к группе сульфатированных и несульфатированных гликозаминогликанов, данная структура получила название гликозаминогликанового слоя.
Существенным требованием для нормальной функции мочевого пузыря является то, что физиологические компоненты мочи не должны нарушать его барьерные свойства. Действительно вещества, обычно присутствующие в моче, не изменяют проницаемость уротелия. Таким образом, изменения в пределах физиологического диапазона pH мочи, концентрации калия или мочевины оказывают минимальное влияние на барьерную функцию уротелия, как определено на основе измерений трансэпителиального электрического сопротивления, которое в норме составляет не менее 500 Ом на кв. см.
Ряд нефизиологических факторов также может изменить барьерную функцию уротелия. К ним относятся вещества, синтезируемые бактериями, такие как амфотерицин B, нистатин, грамицидин, полимиксин B и, возможно, α-гемолизин, а также положительно заряженные белки, высвобождаемые из эозинофилов (гистоны и протамин). Все эти вещества увеличивают ионную проницаемость уротелия, взаимодействуя с апикальной мембраной и вызывая неселективное увеличение ионной проницаемости мембраны. Если повышенная проницаемость мембраны сохраняется, происходит отек и лизис клеток. Утрата клеток эпителиального слоя приводит к потере барьерной функции.
В данном случае представляется возможным провести аналогию между процессами в уротелии и процессами в эпителии пищевода - при длительном воздействии веществ, негативно влияющих на их барьерную функцию. Мы понимаем, что именно это происходит при гастроэзофагеальном или дуоденоэзофагеальном рефлюксе. Длительное воздействие рефлюктанта, особенно при ночном рефлюксе, приводит к снижению барьерной функции эпителия пищевода с дальнейшим повреждением защитного слоя и клеток пищевода. При этом трансэпителиальная электрическая резистентность снижается, как это продемонстрировано результатами импедансометрии.
Меньше известно о влиянии плазмы или интерстициальных веществ (например, высвобождаемых из макрофагов) на транспортные свойства и барьерную функцию уротелия. Лори Бирдер и ее коллеги продемонстрировали, что оксид азота (NO) может изменять барьерную функцию уротелиальных клеток. Увеличение трансэпителиальной проницаемости за счет NO при длительном воздействии на культивируемый уротелий донатора NO, привело к снижению трансэпителиальной резистентности на 90%. Примерно в половине изученных образцов мочевых пузырей трансэпителиальная резистентность вернулась к контролю после прекращения воздействия донатора оксида азота. Поскольку афферентные нервы в мочевом пузыре и уротелии генерируют NO, он может играть роль в регуляции функции уротелиального барьера. Этот же принцип относится к эпителию других локализаций, в частности эпителию пищевода.
Итак, барьерная функция эпителия зависит от состоятельности защитного гликозаминогликанового (ГАГ) слоя и функции парацеллюлярного барьера из плотных контактов (клаудины, окклюдин и пр.)
Первый протектор эпителия мочевого пузыря “Cystistat” представлял собой 0,08% раствор высокомолекулярной гиалуроновой кислоты и предназначался для восстановления защитного слоя уротелия при интерстициальном цистите. Такая концепция получила название гликозаминогликан-заместительной терапии.
Распространенная тогда модель патогенеза интерстициального цистита базировалась на следующих этапах:
- Разрушение защитного ГАГ-слоя мочевого пузыря с частичной потерей барьерных свойств
- Воздействие мочи на зонтичные клетки поверхностного слоя уротелия, с последующим их лизисом
- Разрушенные клетки не способны синтезировать гликозаминогликаны, соответственно ГАГ-слой не восстанавливается
- Разрушение плотных контактов с дальнейшим снижением барьерной функции эпителия
- Проникновение агрессивных компонентов мочи в глубокие слои уротелия с последующим воздействием на нервные окончания (характерные симптомы: боль и частые позывы к мочеиспусканию)
- Возникновение асептического воспаления в уротелии с усугублением симптомов интерстициального цистита.
Существуют различные гипотетические причины разрушения защитного слоя мочевого пузыря, однако приведенные выше результаты исследований убедительно доказали, что длительное воздействие различных веществ приводит к повреждению барьерной функции уротелия.
Соответственно, концепция применения протектора уротелия из высокомолекулярной гиалуроновой кислоты предполагала, что образованный ею защитный слой на поверхности эпителия прекратит воздействие компонентов мочи на уротелий, увеличит барьерную функцию и даст ему таким образом, возможность восстановиться.
В дальнейшем были разработаны протекторы эпителия мочевого пузыря на основе комбинации гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата. До сих пор ведется дискуссия о преимуществах гликозаминогликанов с различной молекулярной массой. Высокомолекулярные гликозаминогликаны образуют барьер, предохраняющий эпителий от контакта с агрессивной средой, при этом низкомолекулярные гликозаминогликаны проникают в межклеточные пространства – восстанавливая межклеточный матрикс. Например, российский протектор эпителия мочевого пузыря «УРОЛАЙФ», выпускаемый нашей компанией «РИВЬЕРА БИОТЕК», представляет комбинацию высокомолекулярной и низкомолекулярной (катионной) гиалуроновой кислоты.
Теперь предлагаю вернутся к основной теме статьи – применению протекторов эпителия в гастроэнтерологии.
ГЭРБ (гастро эзофагеальная рефлюксная болезнь) или рефлюкс-эзофагит характеризуется снижением барьерных свойств эпителия пищевода вследствие длительной экспозиции агрессивного рефлюктанта. Патогенез ГЭРБ в известной мере напоминает патогенез интерстициального цистита, соответственно возникла идея применить протекторы эпителия для защиты и восстановления эпителия пищевода с общим названием эзофагопротекторы.
Итальянская компания “AlfaSigma” разработала протектор эпителия пищевода Esoxx (в России «Альфазокс»), основанный на комбинации гиалуроновой кислоты и хондроитинсульфата. Однако, эффективность протекторов эпителия зависит от экспозиции. В мочевом пузыре продолжительность контакта протектора с эпителием может составлять несколько часов. Пищевод – совершенно другое дело, так как он предназначен для проведения пищи из полости рта в желудок, соответственно контакт протектора с эпителием пищевода длится всего несколько секунд. Такая экспозиция представляется совершенно недостаточной, поэтому в «Альфазокс» добавили мукоадгезивный полимер – Kolliphor P407 для пролонгации действия композиции. Кроме того, поллоксамер создает дополнительный барьер между рефлюктантом из желудка и эпителием пищевода.
Эффективность «Альфазокса» при рефлюкс-эзофагите подтверждена клиническими исследованиями, однако у него есть недостаток, свойственный большинству классических протекторов эпителия – он не оказывает немедленного лечебного воздействия. На практике это означает, что пациент почувствует улучшение через 2-3 недели. Это же относится и к протекторам эпителия мочевого пузыря: первые инстилляции могут не оказать эффекта, поэтому разочарованный пациент, возможно откажется от продолжения терапии.
Основываясь на необходимости быстрого наступления лечебного эффекта, мы решили разработать эзофагопротекторы с соответствующими свойствами.
На первом этапе мы (команда ООО «РИВЬЕРА БИОТЕК») в коллаборации с НПК «Растительные Ресурсы» разработали эзофагопротектор «ЭЗОВИСК». В качестве протектора эпителия пищевода была выбрана гиалуроновая кислота высокой молекулярной массы 1,5 kDa. Вторым компонентом является альгинат натрия, реализующий следующие эффекты:
- Защита эпителия пищевода, т.е. в составе «ЭЗОВИСКа» альгинат оказывает в том числе эзофагопротективное действие;
- Пролонгация действия гиалуроновой кислоты за счет мукоадезивного эффекта альгината натрия;
- Формирование антирефлюксного барьера («альгинатный плот») на поверхности желудочного содержимого
Иными словами, гиалуроновая кислота в составе «ЭЗОВИСКа» защищает эпителий пищевода от воздействия рефлюктанта, при этом альгинат натрия предотвращает сам рефлюкс.
Еще один компонент «ЭЗОВИСКа» - бикарбонат натрия для нейтрализации соляной кислоты в рефлюктанте.
Таким образом, в «ЭЗОВИСКе» гиалуроновая кислота отвечает за эзофагопротекцию, альгинат натрия – также за эзофагопротекцию, плюс мукоадгезивный эффект и предотвращение рефлюкса, а бикарбонаты – за нейтрализацию кислого рефлюктанта, если рефлюкс все-таки произойдет.
«ЭЗОВИСК» характеризуется быстрым купированием симптомов ГЭРБ, при этом гиалуроновая кислота в его составе является эффективным эзофагопротектором, как это было продемонстрировано эндоскопическими исследованиями в Университетской клинике РГМУ.
Обладая компетенциями в создании протекторов эпителия, компания «РИВЬЕРА БИОТЕК» решила разработать еще более эффективный эзофагопротектор под названием «ЭЗОФАГЕЛЬ».
Изменения коснулись, прежде всего гиалуроновой кислоты: решено было применить комбинацию высокомолекулярной (1,5 kDa) и низкомолекулярной (5000 Da) гиалуроновой кислоты. Высокомолекулярная ГК восстанавливает защитный барьер эпителия пищевода, низкомолекулярная ГК проникает в межклеточный матрикс, предотвращая контакт агрессивных компонентов рефлюктанта с нервными окончаниями. Кроме того, низкомолекулярная гиалуроновая кислота обладает выраженным противовоспалительным эффектом.
В состав «ЭЗОФАГЕЛЯ» также вошел альгинат натрия в качестве мукоадгезива, эзофагопротектора и с целью формирования антирефлюксного барьера («альгинатного плота») на поверхности желудочного содержимого.
Альгинат натрия по фармакологическому указателю относятся к антацидам и адсорбентам, хотя обладает иными механизмами действия. По структуре альгинаты — это нейтральные или полярные полисахаридные полимеры и относятся к пищевым волокнам. Альгинаты стабилизируют вязкие суспензии, образовывая пленки и переходя в гелевую форму. Альгинат натрия взаимодействует с кислотой желудочного сока с образованием диоксида, который связывается гелем. Гель с диоксидом вспенивается и плавает на поверхности содержимого желудка (даже в положении лежа), создавая своеобразный гелевый антирефлюксный барьер, или «плот», который предотвращает дальнейшее попадание кислоты и пепсина на слизистую оболочку пищевода. Именно этот альгинатный «плот» препятствует забросу как кислого желудочного, так и щелочного дуоденального содержимого в пищевод. Работает альгинатный «плот» более 4,5 часов
Бикарбонаты, входящие в состав «ЭЗОВИСКа», в «ЭЗОФАГЕЛЕ» заменены на гидроксиды магния и алюминия, которые обладают обволакивающими и нейтрализующими свойствами. Гидроксид магния и гидроксид алюминия хорошо известны гастроэнтерологам по препарату «Маалокс». В отличие от бикарбонатов «ЭЗОВИСКа», которые являются всасывающимися антацидами, алюминиево-магниевые антациды «ЭЗОФАГЕЛЯ» - невсасывающиеся антациды, которые как известно имеют более выраженный антацидный эффект и лучшую переносимость. Дополнительным бонусом является способность алюминиево-магниевых антацидов адсорбировать пепсин и связывать желчные кислоты.
Таким образом, «ЭЗОФАГЕЛЬ» является в общем-то, «сочетанием эзофагопротектора с «Маалоксом» и «Гевисконом Форте».
Компоненты «ЭЗОФАГЕЛЯ» не всасываются, поэтому не обладают системным действием.
Принимать «ЭЗОФАГЕЛЬ» необходимо по 10 мл через 1 час после приема пищи 3 раза в день и один раз на ночь – непосредственно перед сном, для предотвращения ночного рефлюкса. После приема «ЭЗОФАГЕЛЯ» необходимо воздерживаться от приема пищи в течение 2-х часов.
Эффект наступает после первого приема «ЭЗОФАГЕЛЯ», длительность курса лечения определяет врач – но не менее 30 дней.
Эффекты компонентов «ЭЗОФАГЕЛЯ»
|
Компонент |
Эффект |
|
Высокомолекулярная гиалуроновая кислота |
|
|
Низкомолекулярная гиалуроновая кислота |
|
|
Альгинат натрия |
|
|
Гидроксиды магния и алюминия |
|